Alors que l'on apprenait que le vaccin Covid-19 développé par Pfizer et BioNTech était sur le point d'être déployé dans le monde entier, Todd Zion ne pouvait s'empêcher de se sentir légèrement dégonflé.

Nous sommes en novembre 2020, et pour la première fois, le cycle des nouvelles apporte de l'espoir dans la lutte contre le Covid-19.

Non seulement Pfizer-BioNTech, mais aussi Moderna et Oxford-AstraZeneca ont annoncé des résultats d'essais cliniques de phase III pour leurs vaccins, avec des efficacités qui dépassent les attentes des scientifiques les plus optimistes.

Il s'en est suivi une avalanche d'accords politiques et de diplomatie vaccinale, les dirigeants du monde entier se bousculant pour être les premiers à mettre la main sur les nouveaux vaccins.

Si M. Zion, entrepreneur et directeur général d'une petite start-up appelée Akston Biosciences, était personnellement soulagé que le vent tourne contre la pandémie mondiale, il avait la tâche peu enviable d'essayer de convaincre ses employés que leur dur labeur n'avait pas été vain.

Neuf mois plus tôt, Akston Biosciences avait rejoint la course mondiale aux vaccins en tant que l'une des 40 équipes en lice pour développer le premier vaccin Covid-19 au monde.

Aujourd'hui, comme des dizaines d'autres, elle a été battue à plate couture par la vitesse et l'efficacité des technologies de ses rivaux, qui ont achevé les essais cliniques alors que leurs propres produits étaient encore en cours de développement.

Mais Zion pense toujours que la course est loin d'être terminée. "Ces vaccins m'ont énormément aidé, mais si vous êtes un innovateur, vous savez que les produits qui arrivent en premier ont tendance à présenter de nombreux problèmes qui ne sont pas durables", dit-il.

"C'est pour cette raison que je suis resté motivé. Mais c'était un peu un défi en tant que petite entreprise de continuer à développer notre vaccin alors que la plupart du monde pensait que le problème était résolu."

Douze mois plus tard, Akston Biosciences fait partie d'une pléthore de sociétés qui espèrent amener une deuxième génération de vaccins Covid-19 en clinique au cours des 18 prochains mois.

Les défis sont nombreux : plusieurs matières premières vitales pour les vaccins sont aujourd'hui désespérément rares et, plus de deux ans après le début de la pandémie, les entreprises doivent convaincre les autorités réglementaires que de nouveaux produits sont encore nécessaires.

Mais ils s'accompagnent d'une série de nouvelles innovations. De la société française de biotechnologie Valneva, dont le vaccin contient un adjuvant - un produit chimique ajouté au vaccin pour renforcer la réponse immunitaire - destiné à susciter une meilleure réponse immunitaire chez les personnes âgées, à la société californienne Vaxart, qui met au point un vaccin sous forme de pilule qui pourrait résoudre le problème de la phobie des aiguilles, chaque vaccin de deuxième génération a ses propres marchés cibles spécifiques.

En outre, l'émergence de nouvelles versions mutées du virus Covid-19 au cours de l'année écoulée, tels que les variants Delta et maintenant Omicron, a créé un besoin potentiel pour différentes technologies qui pourraient être en mesure de fournir une réponse immunitaire plus robuste et plus étendue.

"Nous disposons de données indiquant que la réponse du système immunitaire à une infection naturelle, mais aussi à la vaccination, s'affaiblit avec le temps", explique Andrew Ustianowski, responsable clinique du programme de recherche sur le vaccin Covid du National Institute for Health Research du Royaume-Uni.

"Nous pouvons constater que les réponses en anticorps et, dans une certaine mesure, les réponses en lymphocytes T diminuent avec le temps. Ainsi, l'un des espoirs des vaccins de deuxième génération est qu'ils puissent nous offrir une protection pendant une période plus longue que ces premiers vaccins."

Les exigences strictes en matière de réfrigération pour de nombreux vaccins de première génération ont également posé d'importants problèmes pour atteindre de nombreuses communautés parmi les plus pauvres du monde.

Par exemple, à l'heure actuelle, seuls 28 % de la population indienne sont entièrement vaccinés.

Akston Biosciences a récemment reçu l'autorisation de mener un essai clinique de phase II/III - la deuxième étape des tests sur l'homme, pour vérifier la sécurité et l'efficacité d'une intervention - en Inde au cours de l'année prochaine.

On espère que la nature de son vaccin - qui peut être conservé à température ambiante pendant au moins six mois - pourrait permettre d'atteindre des régions dont les infrastructures nécessaires au stockage et au transport de vaccins moins stables sont limitées.

En tant que tel, bien qu'il ne soit pas disponible à grande échelle avant 2023, Zion est convaincu qu'il est toujours très pertinent dans la lutte contre le Covid-19.

"Nous venons de signer un accord de licence et de développement de la fabrication avec une société indienne", dit-il. "Ils ont environ 100 pays sur leur liste qu'ils ciblent, principalement en Asie du Sud-Est, au Moyen-Orient et en Afrique subsaharienne. Nous considérons que les vaccinations primaires représentent toujours une opportunité dans certaines des régions les moins bien desservies."

Le besoin

Au début de l'année 2020, Filip Dubovsky travaillait pour AstraZeneca lorsqu'il a entendu parler d'une autre société pharmaceutique appelée Novavax, qui développait une méthode particulièrement inventive pour créer un vaccin contre la grippe.

Les scientifiques de la société avaient découvert un adjuvant puissant appelé Matrix-M, qui provient de l'écorce interne de l'arbre à savon chilien, Quillaja saponaria.

Lors d'un essai de phase III - généralement la dernière étape des tests initiaux, impliquant un grand nombre de personnes - il a non seulement produit une réponse en anticorps plus forte que les vaccins antigrippaux existants, mais il a également fourni une protection croisée contre plusieurs souches de grippe.

Dubovsky a été intrigué, à tel point qu'en juin 2020, il a rejoint Novavax en tant que directeur médical, travaillant sur le vaccin Covid-19 de la société.

Ce dernier est récemment devenu le premier des vaccins de deuxième génération à être mis sur le marché, recevant initialement une autorisation d'urgence en Indonésie et aux Philippines.

M. Dubovsky a estimé que le développement de cette technologie - qui associe l'adjuvant Matrix-M à un vaccin plus traditionnel à base de protéines - serait toujours plus long que celui des méthodes à base d'ARN messager (ARNm) et d'adénovirus, qui ont constitué la première vague de vaccins Covid-19.

Toutefois, selon lui, le fait d'être arrivé un peu plus tard dans la soirée a peut-être donné à Novavax certains avantages.

Alors que les essais cliniques de Novavax étaient en cours, de nouveaux variants du Covid-19 ont commencé à apparaître, ce qui leur a permis de prouver que leur vaccin était toujours efficace contre une série de souches différentes.

Jusqu'à présent, ses données montrent que son vaccin est efficace à 93% contre les variants Alpha et Beta, bien qu'aucune efficacité n'ait été publiée pour la souche dominante Delta et qu'il soit encore trop tôt pour dire s'il sera efficace contre Omicron.

Selon Mme Dubovsky, comme pour le vaccin contre la grippe de Novavax, l'utilisation de l'adjuvant signifie que le vaccin stimule la production d'anticorps neutralisants de meilleure qualité.

"Ce qui compte, ce n'est pas seulement le niveau de vos anticorps, mais leur qualité", explique Mme Dubovsky.

"Nous disposons de données issues des premières études cliniques montrant que notre vaccin était capable de générer des anticorps neutralisants de très haut niveau. Il ne s'agit donc pas seulement d'anticorps capables de reconnaître la protéine du pic, mais ils peuvent réellement empêcher le virus de se propager."

Mme Dubovsky espère que son nouvel adjuvant pourra contribuer à prévenir les "infections de rupture", c'est-à-dire les cas où des personnes entièrement vaccinées peuvent être infectées.

Ces infections restent un problème majeur, en particulier depuis l'apparition du variant Delta. Des études estiment que les taux d'infection peuvent varier de 1 sur 100 à 1 sur 5 000, selon la population. (Depuis l'entretien avec Dubovsky, le variant Omicron, fortement mutée, est également apparue, et les premiers signes suggèrent qu'elle pourrait également entraîner un taux nettement plus élevé de percées infectieuses).

La production d'anticorps plus nombreux et de meilleure qualité est l'un des principaux moyens par lesquels les vaccins de deuxième génération espèrent se démarquer, à la fois comme option potentielle de rappel aux États-Unis et en Europe, mais aussi comme vaccin primaire dans de nombreuses régions du monde.

Brian Ward, responsable médical de la société canadienne de biotechnologie Medicago, a déclaré à la BBC qu'ils se préparaient à publier les données de leur essai clinique de phase III et qu'ils avaient l'intention de demander l'approbation réglementaire de leur vaccin dans les semaines à venir. Medicago affirme pouvoir produire des titres d'anticorps (une mesure de la concentration d'anticorps) bien plus élevés que les vaccins actuels.

"Les vaccins à ARNm produisent des titres d'anticorps qui sont de deux fois et demie à quatre fois plus élevés que ceux d'une personne qui se remet de la maladie de Covid-19", explique M. Ward. "Le vaccin de Novavax et le nôtre sont 10 à 15 fois plus élevés".

Les vaccins dont le développement est plus lent, comme celui de Vaxart - qui recrute actuellement pour son essai de phase II - espèrent que l'offre de nouvelles technologies ou de nouveaux mécanismes d'administration les rendra encore commercialement viables.

Le vaccin de Vaxart, qui se présente sous la forme de comprimés, produit des réponses en anticorps dans le nez, qui sont censées mieux prévenir la propagation du virus.

En outre, la société a compilé des données d'enquête qui ont révélé que 32 % des Américains seraient plus enclins à prendre un vaccin Covid-19 s'il était proposé sous forme de comprimé.

Selon le Lancet, depuis janvier 2021, 20 % des adultes américains ont systématiquement déclaré qu'ils ne se feraient vacciner que si leur travail l'exigeait, ou qu'ils ne se feraient pas vacciner du tout. Le fondateur de Vaxart, Sean Tucker, pense que le fait de disposer d'un vaccin oral pourrait aider à résoudre ce problème. "En fin de compte, beaucoup de gens ont peur des aiguilles", explique-t-il.

Ces vaccins peuvent également concurrencer les vaccins de première génération sur le plan du prix, en faisant concurrence aux vaccins Pfizer/BioNTech et Moderna, plus chers: "Nous visons un prix de 3 à 5 dollars [2,3 à 3,8 livres sterling] la dose, et nous pensons que c'est là que tout se passe à l'avenir", déclare M. Zion. "Le montant des subventions gouvernementales à ces fourchettes de prix de 25 à 30 dollars [18,8 à 22,5 livres sterling] par dose (pour les vaccins à ARNm) ne sera tout simplement pas viable."

Toutefois, dans un paysage aussi concurrentiel, il reste à voir s'il y aura de la place pour tous les vaccins de deuxième génération en cours de développement. D'une part, le marché des rappels dans les pays à revenu élevé est très incertain.

Les scientifiques ne savent toujours pas si l'émergence de nouveaux variants rendra nécessaire une vaccination régulière contre le virus, ou si la menace qu'il représente s'estompera lentement dans les années à venir.

"En fait, les fabricants des nouveaux vaccins doivent démontrer qu'ils présentent un avantage supérieur à ce que nous avons déjà", déclare M. Ustianowski. "Et ce n'est pas certain".

Les risques

Le déploiement réussi des vaccins Covid-19 au cours de l'année écoulée a été largement salué comme une réussite "sans précédent". La mise au point de vaccins est une activité notoirement précaire, deux tiers des vaccins s'avérant inadéquats lors des essais cliniques, mais les experts ont prévenu que le succès de la première vague de vaccins Covid-19 ne garantit pas que la deuxième vague sera couronnée de succès.

L'une des premières victimes a été la société allemande CureVac, dont le vaccin à ARNm a donné des résultats décevants lors d'un essai de phase III en juin, avec une efficacité de 47 % seulement pour prévenir la maladie.

La nouvelle a été perçue comme un revers car le vaccin - qui utilisait des doses plus faibles d'ARNm - était censé être moins cher et se conserver plus longtemps que les équivalents Pfizer/BioNTech et Moderna.

CureVac travaille maintenant sur un nouveau vaccin Covid-19 en partenariat avec GSK, qui tente de cibler plusieurs variants de coronavirus en même temps.

Bien que ce vaccin ait donné de meilleurs résultats dans les études animales et semble susciter dix fois plus d'anticorps que leur première tentative, Klaus Edvardsen, directeur du développement chez CureVac, a déclaré à la BBC qu'il était peu probable qu'ils soient en mesure de demander une autorisation réglementaire avant la fin de 2022 au plus tôt.

Cet exemple illustre les multiples pièges et défis auxquels sont confrontés les développeurs de vaccins de deuxième génération.

De nombreuses entreprises constatent déjà que le chemin vers l'approbation réglementaire est beaucoup plus ardu, la Food and Drug Administration américaine ayant annoncé qu'il n'y aurait plus d'autorisations de vaccins à usage d'urgence.

Les milliards de doses de vaccins qui ont déjà été administrées - 29,92 millions sont actuellement administrées chaque jour - exercent également une pression sans précédent sur la chaîne d'approvisionnement en vaccins. Les fabricants de flacons en verre et d'autres matières premières essentielles ayant choisi de donner la priorité aux vaccins de première génération, les développeurs de vaccins de deuxième génération ont du mal à se procurer ce dont ils ont besoin.

"Nous sommes définitivement des citoyens de seconde zone en ce qui concerne la chaîne d'approvisionnement", déclare M. Zion. "Les flacons, le verre, le plastique, tout est consommé par les vaccins approuvés. Nous avions commandé des filtres, qui se trouvaient dans le camion, mais ils ont été détournés vers l'un des fabricants de vaccins autorisés par un décret gouvernemental. C'est comme ça tout le temps".

Pour Akston Biosciences et les autres nouveaux challengers qui se disputent une partie du marché, le prix d'un échec commercial est potentiellement très élevé. Il y a deux ans, Novavax a vu un essai clinique pour un vaccin contre le VRS s'effondrer.

Le processus lui a coûté des dizaines de millions de dollars, a entraîné le licenciement d'employés et la vente de deux installations de développement et de fabrication.

L'avenir

À ce jour, on estime que 47,7 % de la population mondiale, y compris de vastes étendues d'Amérique du Sud, d'Afrique et d'Asie, n'a pas encore reçu la moindre dose de vaccin contre le coronavirus. Le grand espoir des vaccins de deuxième génération est qu'ils puissent faire des percées importantes dans ce domaine, d'autant plus que les populations non vaccinées courent un risque encore plus grand face à tout nouveau variant qui pourrait apparaître.

William Hanage, épidémiologiste à l'école de santé publique Harvard TH Chan, a tenté de quantifier l'impact du variant Delta sur les personnes non vaccinées, et a récemment découvert une statistique étonnante. "J'ai examiné les taux de mortalité aux États-Unis et la Floride a connu une vague Delta après l'arrivée des vaccins", explique-t-il.

"Plus de 30 % de tous les décès dus au Covid-19 en Floride sont survenus depuis l'arrivée des vaccins, parce que la vague Delta est plus dangereuse et que la Floride compte beaucoup de personnes âgées non vaccinées. Et cela ne concerne que les États-Unis. Nous savons qu'il y a de grandes parties du monde qui ne sont pas vaccinées."

Une entreprise qui se concentre spécifiquement sur l'acheminement des vaccins Covid-19 vers les pays à faible revenu est la société de biotechnologie Ziccum, basée à Lund, qui a mis au point une technologie permettant de sécher à l'air les vaccins existants et de les convertir sous forme de poudre qui n'a pas besoin d'être stockée ou transportée à des températures froides.

Ziccum collabore actuellement avec Janssen - dont le vaccin Covid-19 de première génération a été approuvé en février 2021 - pour étudier s'il est possible de créer des formes de poudre sèche de l'une des plateformes vaccinales de Janssen.

Dans un avenir proche, cette solution pourrait être utilisée pour tenter d'améliorer la situation en matière de vaccins sur le continent africain. Le PDG de Ziccum, Göran Conradson, a déclaré à la BBC que des discussions étaient en cours pour utiliser sa technologie au Rwanda, où moins de 20 % de la population est entièrement vaccinée.

"Nous avons été invités au Rwanda pour voir ce que nous pouvons faire", a déclaré M. Conradson. "Il y a eu beaucoup d'initiatives en Afrique en ce moment. Nous avons eu tellement de contacts de la part du CDC africain, de la Banque africaine de développement, des fabricants de vaccins africains, il y a tout un tas d'initiatives."

Même si certains des vaccins de deuxième génération ne parviennent jamais à être commercialisés pour le Covid-19, les investissements considérables dans la recherche et l'accélération des processus de fabrication pourraient apporter des avantages sanitaires majeurs dans le domaine d'autres maladies.

Vaxart cherche également à créer des pilules vaccinales contre la grippe et les norovirus, tandis que CureVac et GSK ont pour objectif de produire un vaccin contre les coronavirus et la grippe en même temps.

La société de biotechnologie californienne Gritstone a récemment lancé un essai clinique de phase I à Manchester, en utilisant une méthode connue sous le nom d'ARN auto-amplifié (ARNa), une forme plus récente de la technologie ARNm.

Conçu à l'origine pour être utilisé contre le cancer, l'ARNsi produit des copies de lui-même une fois à l'intérieur des cellules du corps, ce qui signifie que l'on peut induire la même réponse qu'un vaccin à ARNm, mais avec une dose 50 ou 100 fois plus petite, ce qui rend le vaccin moins cher et plus facile à fabriquer.

Selon Andrew Allen, président, directeur général et cofondateur de Gritstone, la technologie du vaccin, qui vise à stimuler des réponses cellulaires T plus durables contre les zones de Covid-19 conservées entre les coronavirus, et que l'on retrouve donc dans tous les virus de cette famille, pourrait également être utilisée pour contribuer au développement de vaccins universels contre d'autres virus tels que la grippe.

Elle pourrait même contribuer à accélérer ses travaux actuels sur les vaccins contre le cancer, qui utilisent des biopsies pour tenter de prédire les différentes cibles à attaquer par le système immunitaire, à mesure que la tumeur évolue.

Mais l'un des plus grands héritages de cette nouvelle richesse de la recherche sur les vaccins pourrait être de rendre le monde beaucoup plus préparé à de futures épidémies de coronavirus, ce que de nombreux scientifiques estiment inévitable au vu des tendances des deux dernières décennies.

"Nous avons connu trois épidémies de coronavirus au cours des 20 dernières années", explique M. Allen.

"Nous avons eu le Sars en 2002, le Mers en 2012, puis le Covid-19. Je pense que nous sommes tous d'accord pour dire qu'il y aura une autre épidémie de coronavirus, et nous devons nous y préparer. Nous devons être mieux préparés que nous ne l'étions la dernière fois."

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