Au milieu des années 1980, Jonathan Heeney était étudiant en doctorat à l'Institut national de la santé (NIH), dans le Maryland, lorsqu'on lui a demandé de s'envoler pour l'Oregon, à l'autre bout du pays, afin d'enquêter sur une nouvelle maladie mystérieuse qui provoquait une vague de morts soudaines dans un groupe de guépards en captivité.

Pour Heeney, il s'agissait de sa première rencontre connue avec un coronavirus. "Nous avons finalement déterminé qu'il s'agissait d'un coronavirus qui était passé des chats domestiques aux guépards", explique-t-il. "Et comme les guépards étaient un nouvel hôte, il a causé beaucoup de morts et de destruction. C'est ainsi que j'ai fait connaissance avec eux."

Quatre décennies plus tard, Heeney est à la tête de DIOSynVax, une société de biotechnologie basée à Cambridge, au Royaume-Uni, qui a récemment reçu une subvention de 42 millions de dollars (34 millions de livres/41 millions d'euros) de la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), la fondation soutenue par Bill et Melinda Gates, les gouvernements indien et norvégien, et le Forum économique mondial, entre autres.

Heeney et ses collègues sont confrontés à un défi qui s'est longtemps avéré insurmontable pour les scientifiques : développer des vaccins capables de protéger non seulement contre un seul coronavirus, mais aussi contre de multiples souches, variétés et peut-être même des familles entières de ces virus. Un exploit comparable n'a jamais été réalisé dans l'histoire de la virologie, après que plus de deux décennies de poursuite du même objectif dans le domaine de la grippe aient donné peu de résultats notables. Certains ont même comparé l'ambition, l'ampleur et la difficulté de la tâche au tristement célèbre projet Manhattan des années 1940, qui a repoussé les limites de la physique de l'époque et a donné naissance à la première bombe atomique du monde.

Des sommes d'argent sans précédent sont consacrées à cet objectif. Le CEPI a alloué un budget initial d'environ 200 millions de dollars (169 millions de livres sterling/193 millions d'euros), et les NIH ont ajouté 36 millions de dollars (30 millions de livres sterling/35 millions d'euros) au pot. Forte de son succès dans le développement de l'un des premiers vaccins Covid-19, Moderna est récemment entrée en lice, annonçant son intention de produire un vaccin capable de protéger contre les quatre coronavirus responsables du rhume.

Heeney connaît mieux que quiconque le chemin à parcourir, puisqu'il a également passé ces dernières années à tenter de mettre au point un vaccin unique capable de protéger contre différentes fièvres hémorragiques virales - Ebola, virus de Marburg et fièvre de Lassa.

"Nous adoptons une approche similaire", dit-il. "Il s'agit d'examiner la biologie structurelle, les relations génétiques, ce qui change dans ces virus, et ce qui ne change pas."

Vaccins à l'épreuve des variants

Tous les scientifiques s'accordent à dire qu'un vaccin véritablement universel, capable de protéger contre tous les coronavirus susceptibles d'apparaître à l'avenir, changerait véritablement la donne pour la santé humaine, surtout après les ravages causés par les épidémies de Sars, de Mers et de Sars-CoV-2 (le virus responsable de la Covid-19) de ces 20 dernières années.

"Un vaccin universel contre le coronavirus constituerait une avancée considérable", déclare Wayne Koff, président et directeur général du Human Vaccines Project. "Je m'attends à ce que les progrès soient probablement progressifs, même si un effort coordonné majeur est nécessaire pour atteindre cet objectif."

Mais alors qu'il s'agirait du summum de la recherche sur les vaccins contre le pan-coronavirus, il reste à voir s'il peut réellement être atteint. Certains pensent plutôt que divers objectifs intermédiaires sont plus réalistes, avant que les scientifiques n'envisagent d'étendre la portée de ces vaccins.

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Par conséquent, la première étape vers un éventuel vaccin universel contre le coronavirus sera probablement un vaccin dit "à l'épreuve des variantes", qui vise à protéger contre toutes les souches actuelles et futures de Sars-CoV-2 et à contribuer à mettre fin aux pires impacts de la pandémie. Avec l'émergence continue de variantes problématiques provoquant des poussées répétées du nombre de cas et d'hospitalisations, à commencer par Alpha en septembre 2020, puis Delta, Omicron, et maintenant BA.4 et BA.5, le besoin d'un tel vaccin reste élevé.

"Un vaccin à l'épreuve des variantes pourrait ralentir la transmission du Covid-19 et l'arrêt de cette transmission est le seul moyen de dépasser la pandémie", déclare Patrick Soon-Shiong, PDG d'ImmunityBio, l'un des six groupes de recherche ou entreprises financés par le gouvernement américain qui relèvent le défi.

Pour y parvenir, les scientifiques testent un kaléidoscope de technologies vaccinales. Elles vont des virus modifiés et inoffensifs connus sous le nom d'adénovirus aux nanoparticules de ferritine et à l'ARN auto-amplificateur, qui fonctionne de manière similaire à l'ARN messager (ARNm), sauf qu'il peut se copier lui-même une fois à l'intérieur des cellules du corps, ce qui signifie que des doses beaucoup plus faibles sont nécessaires.

"Disposer de plusieurs plateformes peut être utile", explique Koff. "Ainsi, par exemple, la plateforme d'ARNm offre la rapidité, tandis que d'autres plateformes peuvent apporter des avantages supplémentaires en termes de facilité d'expédition à travers le monde ou de durabilité de l'immunité."

Dans chaque cas, l'idée générale est plus ou moins la même. Qu'il soit véhiculé par une nanoparticule ou un adénovirus, chaque vaccin contient une variété de fragments différents des protéines de pointe du virus Sars-CoV-2 (que le virus utilise pour se lier aux cellules humaines afin d'y accéder) et des protéines de la nucléocapside (qui stockent son matériel génétique). Certains fabricants de vaccins cherchent à incorporer autant de fragments que possible afin d'augmenter les chances d'obtenir une réponse immunitaire plus large, tandis que d'autres se concentrent sur des parties spécifiques du virus qui semblent être conservées dans chacune des souches qui ont émergé jusqu'à présent. À l'université Duke, les virologues ciblent une partie particulière de la protéine de l'épi, connue sous le nom de domaine de liaison du récepteur (RBD), car cette région semble présenter relativement peu de variations entre les différentes formes d'un même coronavirus.

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"Nous avons conçu notre vaccin pour concentrer le système immunitaire sur un site de vulnérabilité du virus, à savoir le domaine de liaison des récepteurs", explique Kevin Saunders, directeur de recherche au Duke Human Vaccine Institute. "La séquence d'acides aminés du RBD est similaire parmi les virus qui appartiennent au même groupe de bétacoronavirus."

En raison de la complexité accrue du défi, les progrès seront plus lents que pour la première vague de vaccins Covid-19. Aucun des vaccins anti-variantes en cours de développement n'a dépassé la phase I des essais cliniques (le premier test sur l'homme), mais les premières données semblent prometteuses.

En début d'année, Gritstone bio a indiqué que son propre candidat à l'épreuve des variantes pouvait entraîner le système immunitaire à reconnaître un large éventail de protéines virales, tandis qu'en juin 2021, ImmunityBio a révélé que son vaccin suscitait des réponses immunitaires contre les variantes Alpha, Beta et Gamma du Sars-CoV-2.

"Notre vaccin a généré des cellules B à mémoire qui ont libéré des quantités massives d'anticorps contre le virus, mais aussi des cellules T qui ont tué les cellules infectées", explique Soon-Shiong. "Le virus a été stoppé dans son élan et n'était plus détectable dans le nez et les poumons".

Jusqu'à présent, les résultats les plus intéressants ont été obtenus par l'Institut de recherche de l'armée Walter Reed, qui a constaté que son vaccin présentait des capacités d'immunisation contre une série de variantes de Covid-19 ainsi que contre le virus original du SRAS lorsqu'il a été testé sur des primates non humains. Les résultats d'un essai de phase I sont attendus sous peu, et une étude de phase II à plus grande échelle est déjà prévue pour 2022.

S'attaquer au rhume

Plutôt que de s'engager dans le paysage concurrentiel des vaccins Covid-19, d'autres chercheurs ont décidé de se pencher sur différentes formes de vaccins à pan-coronavirus.

Au début de l'année 2021, alors que les scientifiques des bureaux de Moderna à Cambridge, dans le Massachusetts, s'efforçaient de comprendre comment le Sars-CoV-2 pouvait continuer à évoluer, ils ont commencé à examiner les quatre autres coronavirus connus pour être endémiques chez l'homme.

Il s'agit des virus OC43, HKU1, 229E et NL63, qui ne sont pas des noms familiers, mais que la majorité d'entre nous a rencontrés sans le savoir à un moment ou à un autre de sa vie. Ils sont responsables d'environ 30 % des rhumes courants chez les adultes et, même si ces virus sont loin d'avoir le taux de mortalité du Sars-CoV-2, ils peuvent néanmoins entraîner des infections des voies respiratoires inférieures et des pneumonies chez les personnes vulnérables.

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Pour Andrea Carfi, responsable scientifique des maladies infectieuses chez Moderna, il semblait naturel de développer un vaccin qui pourrait aider à protéger les personnes âgées et immunodéprimées contre ces virus en identifiant des points communs dans leurs séquences protéiques.

"Nous avons remarqué que ces virus respiratoires saisonniers sont à l'origine d'un niveau important d'hospitalisation et de mortalité, en particulier chez les personnes âgées", explique M. Carfi. "Bien que personne n'aime les rhumes, que les désagréments et la perte de productivité soient indéniables, l'impact le plus important que nous prévoyons pour ce vaccin est de protéger les groupes vulnérables des hospitalisations."

En soi, c'est déjà un objectif ambitieux que de tenter de vacciner contre un groupe de coronavirus différents, mais d'autres scientifiques placent la barre encore plus haut. Plutôt que de concevoir des vaccins contre des virus existants, ils veulent initier les préparatifs de l'humanité à la prochaine pandémie.

Pamela Bjorkman, professeur de biologie et de génie biologique à l'Institut de technologie de Californie, dirige un projet visant à mettre au point un vaccin capable d'immuniser contre tous les sarbecoronavirus - coronavirus liés au syndrome respiratoire aigu sévère - un collectif qui comprend le Sars, le Mers, le Sars-CoV-2 ainsi que d'autres menaces encore inconnues hébergées par les animaux. L'équipe de Heeney cible un groupe viral encore plus important : l'ensemble des bétacoronavirus, l'un des quatre groupes de coronavirus qui comprend le sous-groupe des sarbecoronavirus.

Bien qu'un vaccin pan-bétacoronavirus soit loin d'être un vaccin universel contre les coronavirus - les trois autres groupes de coronavirus, alpha, delta et gamma, ne seraient toujours pas ciblés - il s'agit d'un objectif incroyablement ambitieux. Pour illustrer l'ampleur de la tâche, on pense qu'il existe des milliers de bêta-coronavirus non encore découverts dans plus de 400 espèces de chauves-souris différentes.

"Un vaccin à base de bêta-coronavirus est ambitieux", déclare M. Carfi. "Les principaux défis sont la diversité des bêta-coronavirus et le développement de réseaux de surveillance robustes. Les virus ont montré à plusieurs reprises leur capacité à exploiter des failles dans votre stratégie dont vous ne soupçonniez pas l'existence."

Toutefois, M. Heeney estime que bon nombre de nos stratégies actuelles de développement de vaccins sont limitées par leur nature relativement primitive. Au lieu de combiner autant de fragments viraux que possible dans un vaccin, dans l'espoir de stimuler une immunité plus large, il milite pour une modélisation informatique plus sophistiquée.

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Chez DIOSynVax, son équipe utilise les derniers algorithmes d'apprentissage automatique pour étudier la structure et l'évolution des bêtacoronavirus dans de multiples souches et familles, dans l'espoir d'identifier des cibles vaccinales jusqu'ici négligées, qui sont intrinsèques à la survie de tous ces virus.

"Il faut beaucoup de réflexion profonde", dit Heeney. "Vous ne pouvez pas adopter une approche superficielle. Nous regardons au-delà de la protéine spike, car c'est l'une des protéines les plus variables de ces virus, et nous essayons donc toujours de toucher une cible mouvante. Au lieu de cela, nous nous concentrons sur les protéines qui sont vraiment importantes pour l'intégrité structurelle et la viabilité du virus, car les modifier reviendrait à changer votre ADN."

Réussir là où les vaccins contre la grippe ont échoué

Au cours de l'année écoulée, une série d'études ont apporté un encouragement bienvenu à la faisabilité d'un vaccin à large spectre contre les coronavirus. L'automne dernier, l'éminent virologue Linfa Wang, professeur de maladies infectieuses à la faculté de médecine de l'Université Duke-Nationale de Singapour, a constaté que les survivants du SRAS qui avaient reçu le vaccin Covid-19 de Pfizer-BioNTech avaient dans leur sang des anticorps capables de les protéger contre le SRAS, les variantes Alpha, Beta et Delta du SRAS-CoV-2 et cinq autres coronavirus qui vivent chez les chauves-souris et les pangolins.

Depuis lors, une équipe de scientifiques d'Adagio Therapeutics, une société de biotechnologie basée dans le Massachusetts, a étudié des cellules immunitaires de longue durée, appelées cellules B à mémoire, provenant de patients atteints du SRAS et a identifié des anticorps neutralisants efficaces contre un large éventail de bêtacoronavir

Jeffrey Taubenberger, chercheur principal dans le domaine de la pathogenèse et de l'évolution virales au National Institutes of Health, estime que si un vaccin universel complet contre les coronavirus est peut-être hors de portée, ces études indiquent qu'un vaccin contre les sarbecoronavirus ou les betacoronavirus pourrait être réalisable.

"Les coronavirus sont extrêmement diversifiés et se répartissent en plusieurs grands genres", explique Mme Taubenberger. "Il sera très difficile, à court terme, de produire des vaccins à large spectre de protection qui assureraient une protection efficace contre tous les coronavirus. Un vaccin à large protection contre les bêtacoronavirus est un objectif plus réaliste et plus pratique."

La grande question qui se pose à tous les concepteurs de vaccins contre le pan-coronavirus est de savoir s'ils peuvent réussir là où les vaccins contre la grippe ont échoué. L'unité de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses du NIH dispose d'un budget annuel d'environ 220 millions de dollars (180 millions de livres sterling/212 millions d'euros) pour la recherche d'un vaccin universel contre la grippe, mais les progrès ont été minimes malgré des décennies d'efforts. Cependant, il y a un espoir que le défi soit légèrement moins complexe dans le cas des coronavirus, car en général, ils ne sont pas si enclins à muter.

"Même si nous subissons les variantes du virus Sars-CoV-2, les coronavirus ont moins tendance à muter que les virus de la grippe", explique M. Bjorkman. "Le fait que nous ayons tant de personnes dans le monde qui ont été ou sont infectées par le Sars-CoV-2 est ce qui a donné à ce virus un vaste terrain de jeu pour les mutations, même si son taux de mutation n'est pas intrinsèquement très élevé."

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Les efforts ont également été stimulés par le développement de nouvelles technologies ingénieuses permettant d'examiner les capacités de protection des vaccins contre les coronavirus qui ne se sont pas encore propagés chez l'homme. VBI Vaccines, qui met au point un vaccin contre le pan-sarbecoronavirus qui ciblerait les proches parents du Covid-19. Leur approche est similaire à celle du laboratoire de Bjorkman, et consiste à prendre les séquences génétiques de divers coronavirus présents chez les chauves-souris et les pangolins, à partir de bases de données accessibles au public, et à les insérer dans un virus pseudotype. Il s'agit d'un virus qui a été génétiquement modifié de manière à ne pas pouvoir se répliquer, ce qui le rend inoffensif et permet aux scientifiques de tester leur vaccin contre ces nouveaux agents pathogènes dans un tube à essai.

Jusqu'à présent, le vaccin de la VBI a suscité de fortes réponses neutralisantes contre les variantes Delta, Beta, Omicron et Lambda du Sars-CoV-2 ainsi que contre le RaTG13, un coronavirus étroitement lié au Sars-CoV-2 mais que l'on ne trouve actuellement que chez les chauves-souris.

Les scientifiques espèrent que les premiers vaccins Covid-19 à l'épreuve des variantes seront disponibles d'ici 2024, ce qui pourrait ouvrir la voie à une vague de vaccins contre les coronavirus offrant une protection de plus en plus large. Pour beaucoup, il s'agirait d'une percée parmi les plus importantes dans le domaine des soins de santé modernes.

"La mise au point de vaccins efficaces contre le pan-coronavirus serait révolutionnaire, car ils auraient une applicabilité et une utilité mondiales et exigeraient ingéniosité et persévérance", déclare M. Saunders. "Les coronavirus ont provoqué de multiples épidémies mortelles et il est probable qu'une autre épidémie se produira. Disposer de vaccins qui empêchent la mort lors d'une future épidémie serait une formidable réalisation en matière de santé mondiale."us.